研究发现细胞维持其胚胎起源的完整分子“记忆”

在将细胞作为自己历史的策展人的研究中,Dana-Farber癌症研究所的科学家们发现,成体组织保留了记忆在其DNA上的记忆,这些记忆来自它们产生的胚胎细胞。这一发现导致了一个更有趣的 - 记忆是完全可以检索的:在某些条件下,细胞可以反向发挥其发育的故事,以开启在胎儿状态中活跃的基因。

“分子细胞”杂志今天在线发表的研究结果推翻了普遍的科学假设,即成体组织几乎没有胚胎起源。该发现尤其与再生医学领域相关,因为它表明来自患者的细胞可被诱导进入发育的早期阶段,然后允许成熟为可用于替代患病或衰竭器官的成体组织。它也有望用于癌症研究,尤其是癌细胞激活长期未使用的基因以帮助它们在全身传播的能力。

“我们发现成体细胞保留了早期发育中使用的所有基因的目录 - 这是胚胎内器官和组织形成阶段的记录,”新研究的高级作者Ramesh Shivdasani说。医学博士,Dana-Farber,布莱根妇女医院,哈佛医学院和哈佛干细胞研究所。“除了这个存档的纯粹存在,我们惊讶地发现它不会被永久地锁定,但在某些条件下可以被细胞访问。这一发现对于我们如何看待细胞能力以及未来治疗退行性疾病和其他疾病,具有潜在的深远意义。“

Shivdasani及其同事发现的“胚胎记忆”采用称为甲基的分子形式,与细胞内的DNA结合并脱离。这些甲基的位置 - 它们与DNA结合的部分和数量 - 确定哪些基因是活性的,哪些不是。在给定DNA部分中甲基的排列称为甲基化模式。

在这项新研究中,研究人员专注于称为增强子的DNA区域的甲基化模式。增强子可以被认为是打开和关闭基因的关键。为了激活基因,DNA形成一个环,使增强子靠近基因的编码部分 - 包含制造蛋白质蓝图的部分。然后,与DNA和特化蛋白质的其他区域一起,嵌入DNA中的遗传密码被转换成RNA。

Shivdasani解释说,在胚胎和胎儿发育的过程中,随着细胞逐渐发展成为数百种成体组织的特定特征,细胞“不断地选择它们将变成什么样的细胞”。“这个过程被称为细胞分化,涉及细胞使用不同的增强子打开和关闭不同的基因。”在每个发展阶段,特定的增强器组变得活跃,就像管弦乐队的各个部分在交响乐的不同部分中发挥作用一样。

当孩子完全成形时,这组活跃的增强剂在其余的生命中基本保持不变(例如,肝脏随着孩子的成长而变大,其作为肝脏的身份是一致的)。Shivdasani说,在大多数情况下,在开发早期使用但现在闲置的增强剂“看起来已被关闭”。“他们似乎没有活动的特征。”

增强子的一个显着特征是它们的某些部分 - 遗传密码的C分子后面跟着G分子 - 大部分是甲基,这种状态称为低甲基化。甚至在他们在胚胎发育中的作用结束后被关闭的增强剂也是如此。然而,科学家并不知道细胞如何广泛地保存它们最早的化身,以及这些记忆是否可以被访问。

新研究的结果在两个方面都很有启发性。在来自成年小鼠的肠细胞中,Shivdasani和他的同事发现了一个几乎完整的增强子档案,这些增强子在肠道发育的形成阶段很活跃。此外,他们发现在没有称为Polycomb Repressive Complex 2(PRC2)的蛋白质的情况下,大多数这些封闭的增强子在两周内恢复活动。(PRC2是细胞用于关闭特定基因的主要蛋白质之一。)

“我们发现,成年细胞不仅能保留胚胎和胎儿期的记忆,而且在某些情况下,这种记忆可以恢复,”Shivdasani说。“存档安全存储,可以非常特殊和准确地召回。”

在这一点上,研究人员只能推测成体细胞保存这些分子记忆的原因。一种可能性是它们只是细胞谱系早期阶段的遗物 - 它们发育过程中的化石。另一个原因是,细胞可能需要召唤这些记忆 - 实际上将它们带入生命 - 以产生新的组织来修复损伤。“如果身体需要再生受损的组织,那么该组织内的细胞可能需要重播胚胎中发生的事情,”Shivdasani说。

研究作者表示,这项研究结果可能为再生医学开启了新的篇章,因为科学家正在研究是否可以利用细胞记忆为受损或患病的器官产生替代组织。由于这种组织来自患者自身的细胞,因此不存在免疫系统排斥的风险。

这一发现也可能为癌症治疗带来希望。人们认为,癌细胞获得离开原始肿瘤和转移的能力的方法之一是通过开启在胎儿发育期间活跃但后来变为休眠的基因。知道细胞记录他们曾经活跃的增强剂可能会提出新的治疗目标,旨在阻止或预防患者的转移。

该研究的主要作者是Dana-Farber,Brigham and Women's和哈佛医学院的Unmesh Jadhav博士。共同作者是Dana-Farber和哈佛医学院的Huafeng Xie博士;Dana-Farber的Nicholas K. O'Neill,Zachary Herbert,MS和Shariq Madha;Dana-Farber,Brigham and Women's和哈佛医学院的Alessia Cavazza博士和Kushal K. Banerjee;诺华生物医学研究所的Veronica Saenz-Vash和Huili Zhai博士;和Dana-Farber博士,哈佛医学院霍华德休斯医学院和哈佛干细胞研究所的Stuart Orkin博士。

该研究得到了美国国立卫生研究院的支持(授予R01DK081113,R01DK082889,U01DK103152,F32DK103453,K01DK113067和P50CA127003);Dana-Farber癌症研究所 - 诺华药物发现计划;意大利美国癌症基金会的奖学金;和Lind家庭的礼物。