癌细胞的可塑性使它们更难停止

当转移性癌细胞需要避免威胁时,它们只是自我重新编程。莱斯大学的科学家们开始研究如何在恶劣的环境中生存。

莱斯理论生物物理中心(CTBP)成员和贝勒医学院的癌症代谢研究人员创建了一个基本框架,用于研究癌症细胞 - 无论是在肿瘤中还是作为单细胞 - 在转移试图被药物阻断时的适应性或身体的免疫系统。有朝一日,了解细胞的策略可以帮助科学家设计能够控制它们的治疗方法。

他们的模型显示了基因调控和代谢途径之间的直接联系,以及癌细胞如何利用它来适应恶劣环境,这一过程被称为代谢可塑性。

特别是由物理学家Herbert Levine和JoséOnuchic以及博士后研究员Dongya Jia领导的团队研究了氧化磷酸化(OXPHOS)和糖酵解,这些代谢过程为细胞提供了增殖所需的能量和化学构建模块。

从他们的模型中,他们首次详细描述了两种蛋白质参与者的活性,AMP活化蛋白激酶(AMPK)和缺氧诱导因子-1(HIF-1),OXPHOS和糖酵解的主要调节因子,分别与三种主要代谢途径的活动:葡萄糖氧化,糖酵解和脂肪酸氧化。

他们的理论模型由Benny Abraham Kaipparettu博士领导的贝勒癌症线粒体代谢研究人员实验支持。

这项新研究发表在“ 美国国家科学院院刊”上。

“许多早期的癌症论文都集中在Warburg效应上,当癌细胞主要在氧气存在的情况下主要使用糖酵解时,”Onuchic说。“这是事实,但它并不像癌细胞放弃其他机制。它们变得越激进,它们越能够使用任何可用的选择来获取能量。我们的模型显示了这种可能性。”

“最近才让人们关注OXPHOS,”贾补充道。“但他们并不真正了解癌细胞如何调节这两种代谢表型。我们想知道癌细胞如何协调它们。由于基因调控和代谢途径之间存在广泛的交叉对话,我们认为有必要同时关注癌症代谢的这两个不同方面。“

研究人员表示,他们的模型帮助团队磨练传统基因组规模代谢模型可能遗漏的关键过程。“我们从简单的模型开始,我们可以完全弄清楚发生了什么,然后我们在不失去对系统工作原理的基本理解的基础上添加细节,”Levine说。

Jia的数学模型详细介绍了癌细胞采用三种稳定代谢状态的联系。一种是糖酵解状态,其特征在于HIF-1的高活性和糖酵解途径的高活性。第二种是OXPHOS状态,其特征在于AMPK的高活性和诸如葡萄糖氧化和脂肪酸氧化的这种OXPHOS途径的高活性。

第三种是杂合代谢状态,其特征在于AMPK和HIF-1的高活性以及糖酵解和OXPHOS途径。Rice模型显示HIF-1和AMPK的存在可导致当前癌症疗法难以解决的混合状态。

研究人员还发现,与正常细胞相比,HIF-1的稳定化和癌细胞中线粒体活性氧(ROS)生成率的提高可以促进杂合代谢状态。ROS是化学活性分子,对信号传导很重要,但是高水平会破坏细胞。

Kaipparettu的Baylor团队使用来自乳腺癌患者和转移性三阴性乳腺癌实验模型的基因表达数据支持该理论。实验证据表明抑制细胞中的糖酵解活性可激活AMPK并增强OXPHOS。反过来也是如此。但是,攻击糖酵解和OXPHOS的抑制剂的组合成功地消除了细胞的代谢可塑性。

“我们正试图将代谢建模领域推向更大的灵活性,允许我们在细胞中看到的决策过程,”莱文说。“在这里,我们以一种相当新颖的方式将基因与新陈代谢结合起来。

“它仍然是所有代谢途径的有限视图,”他说。“还有其他可能性未包含在我们的模型中。我们最终需要讲一个更完整的故事来真正了解正在发生的事情。”